当南明在朱慈烺的领导下艰难复苏、内部渐趋稳固之时，遥远的四川，那座用无数鲜血和白骨堆砌起来的帝国，终于在内外交困中迎来了其宿命般的终章，其过程之惨烈、影响之深远，足以震动整个天下的格局。
张献忠的暴虐，并未因时间的流逝或地盘的稳固而有丝毫收敛，反而在一种近乎病态的猜忌和绝望中变本加厉。的恶名并非虚传，持续的、往往毫无理由的大规模屠杀和系统性掠夺，彻底耗尽了四川本就因连年战乱而残破不堪的民力。饥荒、瘟疫伴随着冰冷的屠刀，在巴蜀大地上疯狂蔓延，昔日繁华的天府之国如今十室九空，许多城镇化为鬼蜮，肥沃的田野长满荆棘蒿草。人口锐减，经济崩溃，社会秩序荡然无存。
内部的崩溃首先来临。持续的杀戮和日益严重的猜忌，使得大西军高层人人自危，离心离德。抚南王刘文秀，作为张献忠较为年长的养子之一，对其义父愈发疯狂和不可理喻的暴行感到深切的不满与绝望，暗中与部下心腹将领商议，认为继续追随张献忠，不仅前途渺茫，恐怕连性命都难以保全。而定北王艾能奇则依旧唯张献忠之命是从，行事愈发凶残，与主张稍缓苛政的刘文秀矛盾日益尖锐，几近公开化。
平东王孙可望，作为张献忠麾下地位最高、也最具政治头脑的养子，则陷入了巨大的矛盾与焦虑之中。他深知大西政权已是穷途末路，民心尽失，内部溃烂，但又不甘就此放弃已经到手的权力，更恐惧张献忠那柄随时可能落下的屠刀某一天会砍到自己脖子上。他试图在各方之间斡旋，维持着大西军摇摇欲坠的架子，但已是力不从心。
就在这内部危机一触即发之际，致命的打击来自外部。清廷在基本稳定了北方局势、并成功招降了大部分原明军势力后，终于将锐利的目光投向了割据四川、且声名狼藉的张献忠。摄政王多尔衮的战略眼光十分清晰，他绝不会允许张献忠这样一个不受控制、极度危险且可能威胁湖广乃至陕西后方的割据势力继续存在。他任命能征善战的肃亲王豪格为靖远大将军，统率吴三桂、李国翰等汉军八旗及部分蒙古兵马，由陕西汉中南下，大举攻蜀！
与此同时，南明方面，朱慈烺虽因实力所限，未直接派兵入川，但通过秦良玉的渠道，加大了对川东明军曾英部、以及川南义军杨展部的支持，输送了一批宝贵的粮饷和军械，并给予道义上的声援，鼓励他们积极配合清军（尽管双方目的截然不同），从东、南两个方向对张献忠形成夹击之势。
在内忧外患的多重打击下，早已军心涣散、民生凋敝的大西军一触即溃。豪格大军自汉中南下，势如破竹，连克朝天关、七盘关等天险，迅速夺取保宁（今阆中）、顺庆（今南充）等川北重镇。张献忠闻讯暴怒，却无法扭转战局，只得焚烧其在成都营造的部分宫殿，仓皇撤离经营了一年多的，率领核心部队和大量掠夺来的金银财宝，欲窜入川南山区，企图凭借复杂地形负隅顽抗。
然而，天怒人怨，其命已终。就在张献忠大军撤退至西充县凤凰山一带时，遭到了豪格派出的精锐骑兵的快速追击和突袭。时值顺治三年（1647年）初，队伍庞大臃肿，指挥混乱。混乱中，这位杀人如麻、自称大西皇帝的一代枭雄，被清军中的神射手一箭射中要害，坠马身亡（亦有史料称其死于乱军混战之中），以一种极其突兀的方式，结束了他充满血腥与争议的一生。
张献忠既死，本就离心离德的大西政权瞬间土崩瓦解，失去了最后的凝聚力。孙可望、刘文秀、艾能奇等人惊慌失措，各自率领部分残部，丢弃大量辎重，仓惶南逃，试图穿过明军和土司的控制区，进入云贵地区寻求生路。豪格则趁势进军，几乎兵不血刃地接管了已形同空城的成都等四川核心区域。
四川，这片饱经张献忠政权残酷蹂躏的土地，暂时落入了清军之手。然而，清军的占领同样伴随着杀戮和掠夺，并未给这片土地带来和平与复苏，四川人民的深重苦难，远未结束。
消息通过多种渠道，很快传到了南京。朱慈烺闻讯，心情颇为复杂。张献忠这个曾席卷数省、荼毒生灵、也是南明潜在威胁的心腹大患终于除去，固然是值得庆幸之事。但四川如此迅速地落入清军之手，使得南明失去了一个广阔的战略缓冲区和潜在的粮饷来源地，也让清军可以毫无后顾之忧地将其精锐力量集中于东线，未来的压力必将倍增。
更重要的是，张献忠的养子们，尤其是颇具能力的孙可望和刘文秀，率领着大西军最后的部分精锐南逃云贵。他们手中依然掌握着相当的战力，他们将来是会在云贵地区形成新的割据势力，还是会审时度势，寻找新的出路？他们能否......为自己所用？
朱慈烺立刻召集史可法、黄道周、韩赞周等核心重臣，举行紧急会议。
陛下，张逆伏诛，川局骤变。然豪格占据四川，控我上游，对湖广乃至整个长江防线构成巨大威胁。孙可望、刘文秀等窜入云贵，其心难测，若与当地土司勾结，恐成疥癣之疾，日后难以收拾。局势纷乱，需早定应对之策。史可法首先分析了局势的严峻性与复杂性。
云贵地势险要，万山阻隔，土司林立，向来难以管辖。孙、刘等人皆非庸碌之辈，若使其在彼处站稳脚跟，吸纳流亡，恐非朝廷之福。黄道周也表示深深的担忧。
朱慈烺沉吟良久，手指在舆图上四川、云贵的位置缓缓划过，眼中闪烁着思虑的光芒，最终开口道：四川落入清虏之手，确非朕所愿，然事已至此，悔之无益，唯有积极应对，化挑战为机遇。
他清晰地下达指令：首先，传旨给秦良玉，令其立即加强安庆、九江一线防务，提高警惕，密切监视长江上游动向，严防豪格在稳定四川后顺江东下，威胁我核心区域。
其次，他继续部署，以朕的名义，草拟诏书，诏谕云贵各地大小土司及尚在抵抗的明军残部，申明华夷之辨，晓以民族大义，号召他们共抗清虏，切勿依附孙、刘等流寇余孽。同时，可许以官职、认可其世袭地位等条件，进行分化拉拢。
最后，他谈到最关键的处理孙可望、刘文秀的策略，眼中闪过一丝精明的光芒：至于孙可望、刘文秀这几条丧家之犬......暂且不必急于派兵围剿，也不必立刻招抚。让他们在云贵那片穷山恶水里，和当地的清军、明军残部、以及错综复杂的土司势力互相消耗、互相牵制去。必要时，或可通过隐秘渠道，给予他们些许微不足道的支援，让他们有力量在那里搅动风云，拖住豪格的部分兵力，使其无法全力东顾。
他顿了顿，语气坚定而充满耐心：待朕整合内部，稳固江南，解决了江北之多铎，积蓄足够力量之后，再回过头来，从容料理西南！当前首要之务，仍在东南！
朱慈烺再次展现出了超越时代的高超战略眼光和惊人的耐心。他不急于一时一地之得失，不被情绪左右，而是冷静地着眼于全局，善于利用一切可以利用的力量和矛盾，将不利因素转化为对整体战略有利的条件，为最终的胜利创造着机会。张献忠的覆灭，标志着明末农民军三大主力（李自成、张献忠、罗汝才余部）的最终谢幕。天下的棋局，经过一番惨烈的洗牌，彻底演变成了南明与满清这两个政权之间的终极对决。而南明，在经历了初期的混乱与绝望后，正以一种崭新的、更具活力的姿态，迎接着这场决定华夏命运的终极考验。