第十三轮巴塞罗那主场迎战死敌皇家马德里，梅西在“世纪德比”当中奉献两个助攻给比利亚，最终以大比分五比零战胜对手，创造了近十五年来国家德比巴萨在主场以大比分战胜对方，巴萨从第二名升到榜首。
从第六轮开始到二十三轮，巴萨更创造联赛十六连胜的记录。第三十一轮梅西对阵阿尔梅里亚当中射进两球，他追平了上个赛季的四十七球记录，联赛助攻更达到士气个，而联赛在欧冠方面梅西在小组赛攻进六个进球，进入十六强，首回合巴萨造访酋长球场，梅西虽然在比赛助攻比利亚攻进一球，随后巴萨控制战局，但最终以二比一输给阿森纳。回到诺坎普，巴萨以绝对优势三比一击败枪手，梅西进了两球，其中一个显示梅西的超人想象力，晋级八强，梅西助攻给凯塔，最终球队主场五比一击败顿涅茨克矿工，回到客场梅西攻进一球，打破了罗纳尔多在9697赛四十七个进球，成为巴萨历史上在单一赛季进球最多的球员。
之后巴萨在二十天之内四次迎战死敌皇家马德里，联赛三十二轮做客伯纳乌，与C罗一样打进一粒点球，最终一比一收队。但西班牙国王杯决赛，巴萨赛季第三次迎战死敌皇家马德里，但可惜在加时赛一百零三分钟，被C罗头球破门，最终球队零比一落败，无缘冠军。但之后在欧冠半决赛，梅西在伯纳乌梅开二度，第我十七分钟射穿卡西利亚斯。第八十六分钟梅西上演连过四人的绝技，射进奠定胜局的进球，让巴塞罗那客场力克二比零皇家马德里，最终总比分三比一击败皇马，三年内两次进入决赛。
在2011年5月28日的温布利球场，梅西打破了自己在英伦不进球的魔咒，以一记冷箭洞穿了范德萨把守的大门，使巴塞罗那二比一领先。这一球极大地振奋了球队士气，最终巴塞罗那以三比一战胜了曼联，捧得了欧洲冠军联赛冠军奖杯。本赛季的欧洲冠军联赛，梅西以十二球连续第三届蝉联射手榜，追平了范尼斯特鲁伊与2002-2003赛季的欧洲冠军联赛的进球纪录。
在欧冠小组赛第二轮与鲍里索夫的对阵中，梅西独中两元，并造成对方打进一个乌龙球，最终使得巴萨五比零大胜对手。本场比赛后，梅西以一百九十四个进球，追平库巴拉成为巴塞罗那俱乐部历史上的第二射手。其后在作客捷克的比尔森胜利时再演帽子戏法协助球队作客四比零大胜，本场比赛后，梅西突破二百球。在主场五比零战胜莱万特的比赛中，梅西打入一球，本场比赛是梅西代表巴塞罗那一队正式参加的第二百九十二场的比赛，至此梅西追平菲利普·科库，并列成为代表巴塞罗那俱乐部出场次数最多的外籍球员。
在欧冠八分之一决赛次回合对阵勒沃库森的比赛中，梅西独入五球，助巴萨以七比一、总比分十比二大胜对手，这也是梅西第一次在正式比赛中单场独入五球，并追平迪斯蒂法诺的欧冠单场进球纪录。而在其后西甲联赛对格拉纳达既比赛时上演帽子戏法以胜出，同时更以二百三十四球超越打进二百三十二球的施萨·罗德里格斯，成为了巴萨历史上的头号射手。
其后在欧联八强次回合主场对阵AC米兰的比赛中，梅西射入两个点球，使其欧联进球数目达十四球，打破范尼斯特鲁伊在欧联保持的十二球记录。助巴萨以三比一、总比分三比一淘汰对手，可惜最终在四强不敌切尔西卫冕欧联失败，但梅西仍以十四球连续第四届蝉联欧联射手榜。2012年5月5日巴萨凭梅西连中四元以四比零战胜西班牙人后，梅西在2011–12赛季已经总计进了七十二球，打破“轰炸机”穆勒的欧洲顶级联赛单季进球记录，同时也超越在赛季为柏林恒钢铁打进七十球的奥治·斯塔克，成为了世界足坛历史上单赛季进球最多的球员。梅西在本季西甲打入五十球，打破了自历史以来个人西甲联赛单季最高进球的记录、梅西本季亦夺得西甲金靴和欧洲金靴。
2013年梅西与巴萨续约到2018年，到2018年他将年满三十一岁，梅西年薪最终将高达一千二百五十万镑，加上奖金将是两千七百五十万镑，将是球坛收入最高的球员。2012年他代表俱乐部和国家队各项赛事攻入九十一球，同年他以四十六粒联赛进球的成绩第三次获得欧洲金靴奖奖杯。
2014年6月16日2014巴西世界杯F组首轮，阿根廷在里约热内卢马拉卡纳球场二比一小胜波黑，梅西破门并造乌龙；6月22日阿根廷对伊朗，停补时阶段第九十一分钟，梅西上演绝杀，最终阿根廷一比零击败伊朗；6月26日阿根廷三比二战胜尼日利亚，梅西进两球；7月2日对阵瑞士的八分之一决赛中，梅西送出了制胜的助攻，让潘帕斯雄鹰绝杀晋级，避免了点球大战。在世界杯比赛中，他被FIFA官方评为单场最佳球员，史上第一次有球员连续四次蝉联最佳。
10月10日阿根廷队开始了南美超级杯赛前的训练，在训练时梅西中途退出，疑似因雾霾太大而感到身体不适。11月23日在西甲联赛第十二轮巴萨对塞维利亚的比赛上，梅西完成帽子戏法。此役过后，梅西凭借二百五十三粒进球正式加冕西甲第一射手，12月20日梅西被IFFHS评为2013年世界职业联赛的最佳射手奖。
2004年6月梅西首次代表阿根廷国家级球队出战。
里奥·梅西2005年阿根廷夺取世青赛冠军，梅西赢得了金球和金靴双料大奖。2006年世界杯上，梅西并未完全的重用，首战科特迪瓦他未获出场机会，次战塞黑他在第七十四分钟替补马克西·罗德里格斯登场，成为代表阿根廷在世界杯登场的最年轻球员，而那场比赛中他还有进球，小组末轮对荷兰，梅西首发但无表现，淘汰赛阶段，他在对墨西哥时替补出场，而对德国一战则没有得到上场机会。