杨蜜是地道的南城胡同小妞，时候的她比较顽皮，杨蜜父母按照惯常家长们会采取的教育模式，带着小杨蜜去学学钢琴、唱歌、画画，培养一下女儿的业余爱好，但是她却静不下心来学习东西，当时中国儿童电影制片厂召开儿童影视表演培训班，于是父母抱着参与试试的心态带着她去报名，结果年龄不足的杨蜜却被招生老师破格录取。
此外，杨蜜还是个正义感十足的女生，在她的概念里做错事就要被惩罚，朋友被欺负了她一定会一马当先打抱不平，这也让她在邻居、朋友之间获得了“小厉害”的外号。
1990年，杨蜜当时参加中国儿童电影制片厂的儿童影视表演培训，刚好《唐明皇》剧组来挑选小演员，而4岁的杨蜜幸运地被挑上了，并出演了剧中的咸宜公主 ，该剧则在播出后获得了第11届“金鹰奖”优秀长篇连续剧奖、第13届“飞天奖”长篇特等奖 。1991年，5岁的杨蜜又在香港动作喜剧片《武状元苏乞儿》中露相，饰演男主角苏灿女儿，从此，开启了其演艺之路 。
1992年，杨蜜主演了戏曲题材儿童剧《猴娃》，此剧在播出后则获得了第十四届“飞天奖”少儿电视连续剧二等奖，而只有6岁的她也给该剧的制片人李小婉留下了深刻的印象 。
1993年，杨蜜在李丹阳的《穿军装的川妹子》mV中饰演小李丹阳， [12]而该作品则荣获了首届中国音乐电视大赛金奖 。1996年，她还在何晴、青春电影《歌手》中饰演了小夏表妹的角色。
2001年，15岁的杨蜜在第十四中学读初二，她在同学的建议下把自己的照片寄给了《瑞丽》时尚杂志社，在被编辑选中后开始做起了平面模特的工作 。2002年，她签约了荣信达影视艺术有限公司。
2003年9月，杨蜜拿到了她人生中的第一个剧本《红粉世家》，在剧中饰演女三号 ；2004年6月，还在读高二的杨蜜出演了金庸武侠爱情剧《神雕侠侣》，并在剧中饰演了乖巧精灵的郭襄一角 ，而杨蜜饰演的郭襄更是深得香港观众喜爱，被普遍认为是有史以来最清纯的郭襄 。该剧也成为杨蜜的成名作，使其在娱乐圈崭露头角，并获得了更多的发展机会 。
2005年，杨蜜以专业课第一的成绩考入电影学院表演学院表演系，一边读书一边工作 ；10月，她出演了电视电影《北京童话》，并饰演了白血病女孩朱珠 ；11月，她在古装人物传奇剧《王昭君》的女主角选拔中胜出，顺利在剧中饰演了中国古代四大美人之一的王昭君，并凭借该剧获得了第24届中国电视金鹰奖观众喜爱的电视剧女演员奖提名 ；12月，杨蜜主演了古装奇幻剧《聊斋志异之小倩》，并在剧中饰演了清丽脱俗的女主角聂小倩 。2006年，杨蜜一边读书，一边兼顾拍戏，并在《相逢何必曾相识》《门》等影视剧中出演角色 。
2007年，杨蜜先是在表演课年度考试作品《北京人》中饰演愫方 ；6月，她又在北影学院表演系05级学生表演专业课汇报演出中领衔主演了独幕剧《青春禁忌游戏》，并在剧中饰演了拜金女高中生“拉拉” ；此外，12月，杨蜜还在北影学院表演系的年终舞台剧《楼梯的故事》中反串饰演了一个小男孩 。
2008年7月7日，杨蜜开始与众多艺人共同出演李少红版《红楼梦》，并在剧中饰演了风流灵巧且口齿伶俐的俏丫鬟晴雯 ，虽然在剧中的戏份不多，但她却在拍摄中经历了“红色指甲不能摘”“连哭三天泪不断”“暑天卧床风沙袭脸”的三大考验，该剧播出之后，杨蜜也凭借该角色获得观众好评 。
8月中旬，杨蜜接到了《仙剑奇侠传三》剧组的邀请；之后，在经过与《红楼梦》剧组的再三商议后，《仙三》剧组最终成功“借”到了杨蜜 ，而她在剧中则一人分饰了性格和气质截然不同的夕瑶和雪见，该剧在播出后取得了不俗的收视成绩，其个人也因此获得了更多关注 ；与此同时，杨蜜还凭借《王昭君》入围第24届中国电视金鹰奖“最佳女主角”提名初选名单 ，此外，杨蜜还在这一年出演了爱情剧《暗香》 。
2009年4月，杨蜜在由百万民众参与，近百名娱乐记者联合票选的“80后新生代娱乐大明星”评选中获得了内地新“四小花旦”的称号 [1]；此外，她还出演了古装传奇宫斗剧《美人心计》，并在剧中饰演了冷艳高傲且武功高强的绝色美人莫雪鸢 。
2010年，杨蜜与荣信达公司的合约到期后，签约了美亚娱乐 ；随后杨蜜的事业呈多栖化发展，不仅所主演的电视剧《神探狄仁杰前传》和《美人心计》均创下收视新高，还推出了自己进军歌坛的第一支歌曲《琉璃月》；在拍电视剧唱歌之余，她更马不停蹄狂见多位着名导演和制片人 ；同年，杨蜜还主演了现代都市言情剧《北京爱情故事》 ，并凭借该剧获得了第26届中国电视金鹰奖“观众最喜爱的电视剧女演员”奖提名 ；此外，她还出演了好莱坞魔幻片《人鱼帝国》 。
2011年，杨蜜主演的宫斗穿越剧《宫锁心玉》开播，她在剧中饰演了意外回到康熙晚期的二十一世纪美少女洛晴川，该剧在播出期间一直位居全国同时段收视率第一的位置，同时也获得了上亿次的网络播放量。杨蜜个人则凭借该剧首次登上了福布斯中国名人榜，并获得第17届上海电视节“白玉兰”奖“最具人气女演员”奖，提名该届“白玉兰奖”最佳女演员奖；奠定了她古装剧女神的地位 。
而由她演唱的《宫》剧主题曲《爱的供养》则登上了中国内地多个试听网站的冠军位置 ；7月8日，杨蜜主演的悬疑惊悚片《孤岛惊魂》在全国公映 ，在荧幕上一贯以清纯、甜美形象示人的杨蜜，在该片中出演热爱探险、性格独立的靓丽美女沈伊琳。为演好这一角色，杨蜜在片中会突破以往尺度，以性感比基尼扮相出场，因而备受关注 。该片则最终凭借粉丝力量，创下了9000万的国产恐怖片票房纪录 ；9月12日，杨蜜签约少城时代，并加盟环球音乐，正式进军歌坛 ；而在谷歌公布的年度全球最热门搜索关键词排行榜中国地区人物搜索榜单中，她也最终排名榜首 。
2012年，杨蜜工作室成立。1月4日，她的首张个人音乐专辑《亲密关系close to me》正式发行 ；3月6日，其担任制作人的青春偶像剧《中国女孩》启动，而这也是她首次担任影视制作人 。
随后，杨蜜在福布斯中国名人榜中从前一年的第92名升至第13位 ，并在福布斯中国微博名人榜中位列第2 ；而在“华鼎亚洲演艺名人满意度调查”国内新锐百强榜的调查过程中，她则以876.68分排名榜首 ；7月，其领衔主演的夺宝动作片《大武当之天地密码》在全国公映，她在片中饰演天心，而该片也是杨蜜的动作片首秀 ；8月，由其自导自演的首部微电影作品《交换旅行》也在优酷网同期首发播映 ；9月9日，杨蜜在第26届中国电视金鹰奖颁奖典礼上获得了最具人气女演员奖 。
2013年6月27日，其领衔主演的根据郭敬明同名小说改编并由他自编自导的都市青春片《小时代》首映，她在片中则饰演了温和善良、胆小怕事，却又从不气馁的第一女主角林萧 ，该片也以排片45.01%，全国放映约3.5万场，创造了华语电影首日排片纪录，而超过210万的观影人次、约7300万元人民币的票房，也创造了中国2d电影的首日票房纪录 ；8月，杨蜜还获得了亚洲偶像盛典年度最具实力制作人 ；9月，杨蜜还在当年的福布斯中国名人榜中排名第七 。
2014年6月27日，她主演的由现代剧情片《分手大师》上映，并担任了该片的女主角，北漂女叶小春 ；7月17日，杨蜜主演的《小时代3：赤金时代》首映，并在首日取得了1.1亿元人民币（含点映场及零点首映），排片占比44%的票房成绩；而其首映成绩便收获了750万元人民币，零点场排片1500多场，与《小时代1》的800场先后创下了零点场纪录 。
7月21日，杨蜜首次担任了电视剧制片人，她与欢瑞世纪共同制作了都市爱情剧《微时代》播出，并在剧中本色饰演了影视明星洛依 ；随后，她主演的《分手大师》《小时代3》近12亿的票房让她成为2014年首位进入“10亿票房女主俱乐部”的艺人 ；在电视和网络方面，其主演的古装仙侠偶像剧《古剑奇谭》在播放期间获得了全国同时段电视剧收视率第一，网络播放量突破50亿，单集平均点击量则突破1.5亿，单日播放量9447万的成绩 。
2015年，杨蜜与两位经纪人共同出资300万人民币成立了海宁嘉行天下影视文化有限公司 ，并于随后签下了自立门户后的第一批艺人 ；4月30日，她主演的都市爱情片《何以笙箫默》上映，该片首周票房便突破2.2亿人民币，总票房则达到了3.5亿人民币 。
7月，其主演的《小时代4：灵魂尽头》上映，累计票房达到4.82亿元，随着《小时代》系列的完结，该片最终票房成绩超过了18亿人民币，并创造了国产系列电影的票房纪录 ；10月，欢瑞杨蜜工作室更名为嘉行杨蜜工作室 ；10月30日，杨蜜主演了现代悬疑剧情片《我是证人》上映，并在片中饰演了虽然双目失明却正义凛然的命案目击者路小星 ；11月，杨蜜产后复工，并出演了现代言情片《恋爱中的城市》 ；12月3日，杨蜜主演了浪漫爱情喜剧片《怦然心动》上映，她片中饰演金牌经纪人田心 。
2016年6月，其主演的职场爱情剧《亲爱的翻译官》播出，她在剧中饰演美丽知性且倔强独立的女主角乔菲 ，而该剧自开播以来就保持较高热度，曾创造全国网单集破4的记录，更凭借双网破2的收视率取得了全国年度电视剧收视冠军 ；9月30日，杨蜜作为特别嘉宾出演电影《爵迹》在全国公映，她在片中饰演性格开朗并拥有痊愈天赋的神族少女神音，该片上映4天取得近2.5亿的票房 。
10月21日，其参加的国防教育真人秀《真正男子汉第二季》开始在湖南卫视播出，而杨蜜则与其他几位嘉宾共同深入一线部队，在空军的各个兵种内经历了五次三天两晚的真实军营体验，在电视剧领域屡创新高的杨蜜，却在荧幕之旅不太顺遂。同年，她凭借《小时代4：灵魂尽头》《何以笙箫默》两部电影获得第七届中国电影金扫帚奖获最令人失望女演员奖，这是她第三次获得该奖项 。
2017年1月，杨蜜主演的古装神话爱情剧《三生三世十里桃花》在东方卫视、浙江卫视以及众网络平台开播，她在剧中饰演了敢爱敢恨的九尾白狐族上神、青丘帝姬白浅 ，该剧在收官时收获双台连续破1的收视成绩、一路高歌逼近300亿网播数据 ，而杨蜜也因此得到了更多观众的认可 ，并连续成为了各热搜指数的话题人物 ；2月28日，杨蜜被聘任为了中国电视艺术家协会演员工作委员会理事 ；在这一年，杨蜜在福布斯中国名人榜中的排名跃居第3位 ；7月19日，杨蜜主演古装动作电影《绣春刀2：修罗战场》上映，并在片中饰演神秘的画师北斋 ，并凭借此片获得北京大学生电影节最受大学生欢迎女演员奖 。
2018年2月，杨蜜主演的都市时尚剧《谈判官》在湖南卫视播出，她在剧中饰演的女主角童薇是cAEA高级谈判专家，专业功底扎实、谈判风格胆大心细 ，而该剧在首播就获得收视破1的好成绩，年轻人群份额破9%，在年轻观众群体中受关注度高 ；6月18日，杨蜜领衔主演的古装剧《扶摇》在浙江卫视播出，其在剧中饰演的是平凡却努力蓄积力量成长的扶摇 ；8月17日，杨蜜主演的个人首部文艺片《宝贝儿》入围第43届多伦多国际电影节“特别展映”单元、第66届圣塞巴斯蒂安国际电影节主竞赛单元 ；12月28日，杨蜜获得了第五届中国电视好演员奖绿宝石女演员奖 ；而其领衔主演的奇幻动作悬疑片《刺杀小说家》也于同年开拍 。